稳定性试验指南：
已有原料药和相关制剂的稳定性试验
------2003.12月生效
指南修订史
2007年3月修正
修订本指南 CPMP/QWP/122/02，修订版1中2.1.1段落综述，以声明需要在加速，相关的话，中间储存条件下检测。
2003年12月修订
修订，以和ICH指南一致，变化包括：
1. 有可能通过外推的方法，延长复验期，超过实时数据覆盖的时间。详细叙述在附件II中
2. 也可采用30°C±2°/35% RH±5RH%，作为长期稳定性试验的替代条件
3. 执行2002年12月份修订版绪论备注中变化的中间储存条件的声明
2003年1月修改
对指南CPMP/QWP/122/02 段落2.1.7进行了修改，以对长期试验的持续时间给出一致的指导。
2002年12月份修订
修订，以和ICH指南CPMP/ICH/2736/99修订版及CTD CPMP/ICH/2287/99一致。
因此，中间储存条件下的相对湿度，如，由当前的30°C±2°C/60%RH±5%RH，更改为30°C±2°C/65%RH±5%RH. 此变化的执行时间和ICH稳定性研究指南一致。
在欧盟范围内，使用新条件研究产生的数据，是马上被认可的。再次，在研究中，改变相对湿度的研究的数据，以满足新的要求，也是可接受的，相关储存条件和变化日期，要清楚地记录下来，并在申报文件中注明。
不迟于2006年2月，建议所有的上市授权申请包含中间储存条件30°C±2°C/65%RH±5%RH下完整的数据。
1. 绪论
1.1 指南的目的
此指南是对ICH稳定性指南的延伸。制定了已有原料药和相关制剂的稳定性试验要求。就本指南而言，已有的原料药是之前通过制剂在欧盟批准的原料药。
本指南适用于化学原料药和制剂，草药，和草药制剂，不适用于放射性药品，生物制品和由生物技术获得的产品。
本指南力图举例说明这些原料药和制剂的核心稳定性数据包，又留有足够大的余地，以包含各种不同的实际情况。
1.2 指南的范畴
本指南叙述了已有原料药和有关制剂注册申请要要包含的资料。
1.3 总的原则
稳定性试验的目的是提供证据表明原料药和制剂的质量在一些列不同的环境因素，如温度，湿度，和光照的影响下，随时间是怎么变化的，并确定原料药的复验期或制剂的货架寿命，确定储存条件。
试验条件，请参见ICH指南。
2. 指南
2.1 原料药
2.1.1 综述
原料药稳定性资料是对稳定性评估系统方法中的一个整体部分。
对于法定药典各论中未叙述的原料药，是需要做稳定性研究的。
对于法定药典中叙述的原料药，含有降解产品，以及制定了合适的限度，但未规定复验期，两种选择是可接受的：
a) 申请人应在生产制剂前，马上说明原料药符合药典的各论。在这种情况下，不需要做稳定性研究，但前提是已证明药典各论适用于特定的产品。（参见CPMP/QWP/297/97部分II 原料药要求综述指南说明）。
b) 申请人应根据长期试验的结果，并考虑了加速试验，适用的话，中间储存条件下的结果，来定复验期。（参见2.1.7储存条件）
2.1.2 影响因素试验
原料药的影响因素试验可以帮助确定可能的降解产物，反过来帮助确定降解路线以及分子的的内在稳定性，验证所用分析方法的稳定指示性。
可以采用如下的办法：
a) 当原料药在法定药典里叙述了，并完全满足要求，如果降解产品在“纯度试验”和/或“杂质章节”里了，就不需要降解产品的数据了。
b) 对于未在官方药典各论里叙述的原料药，有两个选择：
- 可以的话，提供文献里公开的数据，以支持拟定的降解路径
- 当科学文献，包括法定药典中，无相关数据的话，应进行强制降解试验。这些研究的结果构成了递交给药政当局资料中的一个整体部分。
通常用单一批次的原料药，做影响因素试验，因包括原料药在温度（高于加速试验10°C的梯度（如，50°C,60°C等），湿度（如75&RH或更高），合适的话，氧化，和光解下的影响。影响因素试验还因评估在溶液或悬浮液较宽ph范围内水解，原料药的耐受性。光解试验应是影响因素试验的一个完整的部分。光解试验的标准条件在ICH光解试验指南里有叙述。
检查影响因素条件下的降解产物对确定降解路线，开发和验证合适的分析方法，很有用。然而，如果经证明降解产物在长期或加速条件下，不会产生，就没有必要专门检验此特定杂质。
2.1.3 批次的选择
a) 至少提供两批生产规模批次的加速和长期试验的稳定性数据。在文件递交的时候，至少含有6个月的长期和加速试验数据。
或者
b) 至少提供三批中试规模批次的长期和加速稳定性数据。在文件递交的时候，至少包含6个月的长期和加速试验数据。
2.1.4 包装材料
做稳定性研究，原料药应包装于和拟定储存和销售相同的，或模拟相似的包装材料中。
2.1.5 质量标准
稳定性研究应包含那些在储存中易于影响质量，安全性和/或功效的属性。检测应包含，合适的话，物理的，化学的，生物的，和微生物属性。应采用经验证的稳定性指示方法。
可接受的标准是特定测试数字限度，范围和其它标准，应包括杂质和降解产品的单个和总的上限。降解杂质的单个和总的上限的合理性说明应基于安全性和/或有效性考虑。对于法定药典里叙述的原料药的检测应和药典各论的方法一致，或和使用和药典方法交叉验证过的方法。应给出实际生产路线的所有潜在杂质（包括工艺杂质和降解杂质）能被充分控制的说明。
2.1.6 检测频率
对于长期稳定性研究，检测频率应能足够确定原料药的稳定性概况。长期储存条件下的检测频通常是低一年每三个月测一次，第二年每六月一次，然后每年一次直至拟定的复验期。
2.1.7 储存条件
总的来说，应在储存条件下评估原料药，测试其受热稳定性，可行的话，其对湿度的灵敏度。储存条件和研究的长度应足以能包含储存，运输和随后的使用。
选择a和选择b的长期试验，在文件递交的时候，都应含有6个月的数据，需持续进行到覆盖拟定复验期。在对注册申请文件评审的期间，收集的数据，若评审当局要，就应递交。可以用加速储存条件，可以的话，中间储存条件下的数据，来评估前储存条件以外短期的偏离（如，可能在运输过程中的偏离）。
原料药长期的，加速的，合适的话，中间储存条件，在下述章节详细叙述。
2.1.7.1 一般情况
| 研究 | 储存条件 | 递交时要含有的数据 |
| 长期* | 25°C±2°C/60%RH±5%RH或者30°C±2°C/65%RH±5%RH | 6个月 （选择a和b） |
| 中间储存条件** | 6个月 | |
| 加速** | 40°C±2°C/75%RH±5%RH | 6个月 |
* 申请人自己决定长期稳定性试验是选择25°C±2°C/60%RH±5%RH还是30°C±2°C/65%RH±5%RH。后边一种情况，将无其它的中间储存条件的数据。
当加速储存条件下6个月内的任何检测出现“显著变化”，应该做中间储存条件下的附加检测，并对照有显著变化标准的项目进行评估。中间储存条件应包含所有的检测项目，除非有说明。最初的申请至少包含6个月的数据。显著的变化就是指不符合质量标准。
2.1.8 稳定性承诺
在注册文件获得批准时，申报批次的长期稳定性数据，不能覆盖拟定的复验期，要承诺在批准后，继续进行稳定性研究，以更自信地确定复验期。
递交文件包含三批生产批次的长期稳定性数据，且数据覆盖了拟定的复验期，就没有必要，做批准后的承诺。否则，下述给给出下述承诺中的一条。
1. 稳定性研究递交的批次，至少有三个生产批次，需承诺继续进行研究直至拟定的复验期。
2. 如果递交的文件中稳定性研究的批次，小于三个生产批次，需承诺继续进行研究，直至复验期，且要放置其它的生产批次，到总数至少三批，用于长期稳定性试验，直至拟定的复验期。
3. 如果递交的文件中，稳定性数据，无生产批次的，需承诺放三个生产批次用于长期稳定性研究，直至拟定的复验期。
稳定性承诺长期稳定性研究的稳定性研究方案应和申报批次一样，除非有科学的合理性说明。
2.1.9 评估
稳定性研究的目的，是基于至少两批或三批原料药的检测，以及对稳定性信息的评估（包括，物理，化学，生物和微生物检测的结果），来确定适用于相同生产条件下生产的原料药的复验期。单个批次变化的程度，影响了未来生产批次在规定的复验期内，仍然符合标准的可信度。
数据可能会显示很小的降解和很小的变化，从数据中可以明显地知道申请的复验期会被批准。在这些情况下，通常没有必要进行正式的统计分析；提供不做项目的合理性说明，就足够了。
2.1.10 声明/标签
标签上储存条件（温度，光照，湿度）的注明应参照指南原料药的储存条件（CPMP/QWP/609/96）。使用术语，“室温条件”“室温”是不被接受。
ANNEX 1
原料药在25°C/60%RH储存条件下，至少两年时间内，是在规定的/法规标准内的，或在替代的储存条件30°C/65%RH，40°C/75%RH条件下6个月内，是稳定的，此原料药被认为是稳定的。
附件II
数据外推
复验期可以延伸是实时数据的两倍，但不应超过12个月。
决策树 长期加速稳定，Y=2X+6，且Y<=X+12
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